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企業(yè)簡介

有關潔凈室及HVAC系統(tǒng)驗證知多少

發(fā)布時間：2017-10-30 03:24:19

一. 縮略語簡介

1、CFDA 中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局

2、WHO 世界衛(wèi)生組織

3、EU 歐洲聯盟（歐盟）

4、EMEA 歐洲藥品管理局

5、ISO 國際標準化組織

6、ISPE 國際制藥工程協(xié)會

7、ICH 國際人用藥品注冊和醫(yī)藥技術協(xié)調會議

8、PIC/S 藥品檢查合作計劃（藥品檢查協(xié)會）

9、FDA 美國食品藥品監(jiān)督管理局

10、NEBB 美國國家環(huán)境平衡局

11、IEST 美國環(huán)境科學與技術協(xié)會

12、AHU 組合式空調機組

13、HVAC 供熱通風與空調系統(tǒng)

14、FFU 風機處理單元

二. 參考文件

1、2010年版GMP

2、歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）

3、歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產，2003版

4、歐盟GMP的附錄11-計算機化系統(tǒng)增補指南

5、歐盟GMP的附錄15-驗證和確認

6、FDA 聯邦法規(guī)第21篇第210部分，有關藥品生產、加工、包裝和貯存的CGMP總則

7、FDA 聯邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現行生產質量管理規(guī)范

8、FDA 聯邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名

9、FDA 無菌工藝的無菌藥品生產的指南，2004年9月

10、NEBB 潔凈室認證測試程序性標準 2009年第三版

11、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第1卷-化學原料藥工廠，1997年11月

12、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第3卷-無菌生產設施，第2版，2011年9月

13、ICH Q7a：活性藥物成分的生產質量管理規(guī)范

14、PIC/S P1009-1公用設施的檢查

15、ISO14644、GB/T 25915-2010（ISO14644:1999）潔凈室及相關受控環(huán)境

ISO14644-1:2015已發(fā)布：空氣潔凈度等級（2015-12-15）

GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級

GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000) 檢測與監(jiān)測技術條件

GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005)檢測方法

16、GB 50073-2001潔凈廠房設計規(guī)范

17、GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范

18、GB 50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范

19、GB51110-2015潔凈廠房施工及質量驗收規(guī)范（2016-2-1實施）

20、GB 50019-2003采暖通風與空氣調節(jié)設計規(guī)范

21、GB 50243-2002通風與空調工程施工質量驗收規(guī)范

22、GB 14925-2010實驗動物環(huán)境及設施

23、GB/T14294-2008 組合式空調機組

24、GB/T19232-2003 風機盤管機組

25、GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法

26、GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法

27、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法

三. 法規(guī)要求

1、GMP第四十六條　為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；

（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；

（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；

（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經過凈化處理；

（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

2、GMP 第四十八條　應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。
潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。
口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當的微生物監(jiān)控措施。

3、GMP-無菌藥品附錄第八條潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。

4、GMP-無菌藥品附錄第九條無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：

A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經過驗證。注：A級單向流應測試風速（對單向流品質做細致確認時，還應做風速不均勻度，應不大于0.25）、氣流流型（氣流組織）。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。注：密閉、隔離器。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：

潔凈度級別	懸浮粒子最大允許數/立方米
	靜態(tài)		動態(tài)⁽³⁾
	≥0.5μm	≥5.0μm⁽²⁾	≥0.5μm	≥5.0μm
A級⁽¹⁾	3520	20	3520	20
B級	3520	29	352000	2900
C級	352000	2900	3520000	29000
D級	3520000	29000	不作規(guī)定	不作規(guī)定

注：

（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。

（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。

注：

1、每個采樣點的采樣量不得少于1立方米，這里的1立方米是指單次。有人會認為如果這個采樣點采樣2次，每次采樣500L即可，2次加起來1000L，這個想法是錯誤的，參照GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）。

2、關于級別確認時的單次采樣量，大家參考ISO14644-1。

按照上式，以此計算得出ABCD級的單次最少采樣量應為1000L、690L、6.9L、0.69L，由于還需滿足每個采樣點的采樣量不少于2L，因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計數器，結合每次采樣時間不少于1min，則單次采樣時間設為10min、7min、1min、1min即可。

由于A、B級單次采樣量較大，C、D級單次采樣量較小，因此A、B級使用100L/min流量的塵埃粒子計數器，C、D級使用28.3L/min流量的塵埃粒子計數器即可（單次采樣時間也是1min、1min）。

3、采樣點數和次數：

3.1采樣點數：

3.1.1參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采樣點數采用公式計算，A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，單位為平方米（m²），N_L為最少采樣點數量（修約為整數）

注：有四舍五入制（GB51110-2015 P98）和直接進制，我們一般是采用直接進制。

3.1.2參照GBT16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法，最少采樣點數目可采用3.1.1的面積法，也可參照表格查閱。對于任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數目不得少于2個。

3.1.3參照ISO14644-1：2015，采樣點數有了較大的改變，如下圖。總體上來說，采樣點數相較之前增加了。

根據左邊的面積，對應右邊的采樣點數。當面積處于兩個面積之間時，采用大的面積對應的采樣點數。如果超過1000m²,則按照公式計算，A代表某潔凈室的實際面積。

3.1.4總結：采樣點數如果采用公式

計算是可以滿足國內GMP的，畢竟GB/T25915.1-2010 參照的是ISO14644-1:1999，如果過國際認證，最好采用ISO14644-1:2015的方法。

3.2采樣次數

3.2.1GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）中提到，當僅僅需要一個采樣點時，則該點最少進行三次采樣。沒有針對最小采樣點等的要求。

3.2.2GB/T16292-2010中提到，對任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不得少于5次。每個采樣點的采樣次數可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數可以不同。

3.2.3總結：上述兩個論點本身是矛盾的，我們一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2個點，總采樣次數不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來講，2m²及以內采樣點為1個，當然面積不大于2m²時，我們也可以測試2個點，畢竟1個只是最少采樣點數目。

5、GMP-無菌藥品附錄第十條 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：

（一）根據潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。

（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。

（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。注:采樣管長度在GBT16292-2010中是：除另有規(guī)定外，長度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無菌藥品P305規(guī)定為1m以內。

（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。

（六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現少量≥5.0µm的懸浮粒子時，應當進行調查。

（七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。

（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。

（九）應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

注：1、日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。除了做級別確認、空氣凈化系統(tǒng)確認時，平時日常監(jiān)控時（不管是靜態(tài)還是動態(tài)），采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。

2、應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，溫濕度指標可以不依據18-26℃、45-65%的要求來制定，而是著重強調了產品及操作性質。

3、在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。所以灌裝組件組裝時、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機進箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關鍵操作，風險較大，一般會加裝實時監(jiān)測裝置。

6、GMP-無菌藥品附錄第十一條

應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。注：成品批記錄內應附上動態(tài)環(huán)境監(jiān)測的數據在里面，作為產品放行的依據。

對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準⁽¹⁾如下：

注：

（1）表中各數值均為平均值。

（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數。

7、GMP-無菌藥品附錄第十二條

應當制定適當的懸浮粒子和微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

注：1、藥品GMP指南-無菌藥品（14.3.1）中提到：

1.1限度確定可以根據歷史數據，結合不同潔凈區(qū)的標準制訂。如采用數理統(tǒng)計（正態(tài)分布法）的方法，一般可以將平均值加上2倍的標準差作為警戒限，加上3倍的標準差作為糾偏限度。

1.2其他模型基于負二項分布，泊松，韋伯或基于其他指數分布模型也是可以的。對于不同的數據選擇不同的模型來確定其限度值。典型的是在環(huán)境控制區(qū)域，污染并不屬于正態(tài)分布。環(huán)境監(jiān)測數據可進行評估，以確定合適的方法來設定限度值。

1.3對新廠房而言，可根據以前的類似設施或工藝制定這些限度，并且要進行一段時間的環(huán)境監(jiān)測，根據檢測數據來評價事先確定的警戒線度是否合適，并做出相應調整。

1.4糾偏限度不得高于相應潔凈級別下的參照性限度標準（GMP、國標等規(guī)定的環(huán)境控制標準）。-就是不能超過法規(guī)標準啦。

2、藥品GMP指南-質量控制實驗室與物料管理（18.7）中提到：

2.1行動值和規(guī)定應符合本國GMP的規(guī)定。關于警戒限的選擇沒有固定的做法，各企業(yè)可以根據本企業(yè)的具體情況及歷史數據自己制定。對已一個新的系統(tǒng)或系統(tǒng)的歷史數據不全的情況下，警告值一般設定為行動值的50%。例如純化水的行動值為100cfu/ml，對于新系統(tǒng)警告值因為50cfu/ml。

2.2當根據開始數據（至少一年的數據）設定警告值時，這里推薦一個已經被成功應用于制藥企業(yè)的常用方法：閾值法。

2.2.1所有歷史數據的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；

2.2.2計算的結果不是整數，取整至下一個整數；

2.2.3所有的數據應按照數值從小到大排序；

2.2.4警告值必須最低為行動值的10%，最高為行動值的50%。即：如果計算出的警告值低于行動值的10%，則取行動值的10%為警告值；如果計算出的警告值高于行動值的50%，則取行動值的50%為警告值。（當然，如果計算出的警告值高于行動值的50%，說明系統(tǒng)有可能存在風險，需要進行調查糾正。）

3、總結：當為新系統(tǒng)時，可以參照已有類似的系統(tǒng)制定標準，或者制定警戒限為行動線的50%。當為舊系統(tǒng)且有足夠數據時，如果符合正態(tài)分布法，則可以選擇平均值±2倍和3倍的標準偏差作為警戒限和糾偏限，如中間產品質量標準等，如果不符合正態(tài)分布，如潔凈室污染等，可以采用閾值法。

8、GMP-無菌藥品附錄第十三條

無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。

注：

（1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。

（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。注：應特點注意A級和A級送風環(huán)境的區(qū)別，A級應同時滿足靜態(tài)和動態(tài)要求，A級送風環(huán)境只需滿足A級區(qū)的靜態(tài)要求即可。

9、歐洲藥品管理局（EMEA）對藥品生產受控環(huán)境的基本要求

10、美國食品和藥品管理局（FDA）的基本要求

11、世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本要求

12、國際標準化組織（ISO）的基本要求

國際標準化組織（ISO）下屬的技術委員會TC 209，在編號ISO14644-1的技術標準中，對潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度作了規(guī)定。

可見，各國/組織對藥品生產受控環(huán)境的空氣懸浮粒子指標，均以ISO的分級標準為準。各國的GMP僅對0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規(guī)定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級，并且對應ISO相應的等級，而FDA的GMP標準仍采用每立方英尺0.5μm微粒數作為分級標準，并且參考了ISO的級別。中國GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標上完全一致。但中國GMP對非無菌藥品的生產環(huán)境，明確規(guī)定參照無菌藥品的D級標準，而其他相關法規(guī)則無此要求。

13、GMP 第一百三十八條

企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

SIA評估（系統(tǒng)影響性評估）

CCA評估（部件關鍵性評估）

將潔凈廠房和空調凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。

調試驗收的參與

注：直接影響系統(tǒng)因為需要做驗證或確認工作，QA應參加直接影響系統(tǒng)的調試工作，作為工程的接入點，能夠更好地指導驗證工作，保證驗證工作質量。

四. 空調機組的調試驗收（參照GB/T 14294-2008組合式空調機組）

1、文件檢查（現行、有效、齊全）

2、安裝記錄檢查（監(jiān)理記錄）

3、主要零部件檢查（規(guī)格正確，部件齊全）

4、結構和外觀檢查（符合標準）

5、公用工程檢查（現場安裝與設計保持一致）

6、空調機組漏風量測試

取一外部風機，與空調機組對接，將空調機組其余開口部分封堵嚴密，使用外補風機對空調機組進行打壓，在保壓1000Pa的條件下，測量外部風機送風量。

漏風率=L_送風/L_額定×100%

7、運行前檢查（可保證啟動）

7.1檢查風扇葉片的不平衡度

7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力，是否滿足要求。

7.3檢查各風閥是否處于開啟狀態(tài)。

7.4檢查各過濾器安裝是否符合要求。

7.5檢查新風段、表冷端、風機段、加熱段、加濕段和出風段是否符合開機條件。

7.6點動風機，檢查風機轉向與風扇罩上的箭頭是否一致。

8、部件功能測試（可用）

9、運行參數測試

9.1輸入功率測試（≤額定值×110%）

9.2機外靜壓測試（≥額定值×90%）

9.3風量測試（≥額定值×95%）

方法：在空調機組總送風管或空調機組內部選取合適的截面位置。在測量界面上布置測試點，采用風速儀測量所選截面上各點的速度。至少應重復進行三次測量，取三次測試風速的算術平均值，即截面平均風速。

計算：由截面平均風速和面積計算風量：L=3600×A×V

L-風量，m³/h；

V-截面平均風速，m/s；

A-測量風管的截面積，m²。

測量截面的位置選擇：應選擇在機組入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（風閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過濾器等）2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求，其選取原則是測量截面在直管段上，該測量截面到上游氣體產生局部阻力管件的距離L₁是該截面到下游氣體產生局部阻力管件的距離L₂的2.6倍，即L₁=2.6L₂。

測試孔的布置方法：

9.4噪音測試（≤標準值或設計值）

9.5風機轉速測試（能達到而定轉速）

9.6電機溫度測試（額定工況運轉2h，外殼≤70℃，軸承≤80℃）

10、凝露試驗測試（開啟冷凍水4h，無凝露滴下）

11、凝結水排除能力測試（開啟冷凍水4h，排水流暢，無溢出）

五. 廠房及空調凈化系統(tǒng)的確認

1、系統(tǒng)影響性評估（SIA評估）-參考ISPE指南：調試與確認

1.1一般會用到以下圖紙：工藝設備平面布局圖、空調分區(qū)平面布局圖、空調系統(tǒng)原理圖、空調系統(tǒng)PID圖。

1.2一般來說，有潔凈要求的潔凈廠房及相關的空調凈化系統(tǒng)都將被判定為直接影響系統(tǒng)；部分系統(tǒng)雖然無潔凈要求，但系統(tǒng)中的部分參數將作為生產工藝的決定性因素，如溫度管理系統(tǒng)，包括冷庫、溫室等，此類系統(tǒng)也在直接影響系統(tǒng)之列。除直接影響系統(tǒng)之外的系統(tǒng)，可按照其具體功能定義為間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)遵循GEP要求設計和調試，并根據GMP要求驗證，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)僅遵循GEP要求進行設計和調試。

注：個人覺得這個SIA其實在放在驗證主計劃里做即可，它只是為了確認哪些東西需要做驗證，哪些東西不需要做驗證，或者說驗證主計劃所有驗證項是依據SIA來確定的，驗證項不得少于SIA評估出來的最少項。體現了驗證和確認的范圍要通過廣度來實現。

2、部件關鍵性評估（CCA評估）-參考ISPE指南：調試與確認

2.1將潔凈廠房和空調凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。

2.2確定部件時應充分考慮PID信息和部件清單，有部件編號的部件都應該評估。空調系統(tǒng)的主要部件包括：風管、新風閥、送風閥、回風閥、排風閥、靜壓箱、高效過濾器、回風口等。

2.3確定功能是應充分考慮有機功能的實現。空調凈化系統(tǒng)的功能如下：風量/換氣次數、壓差、氣流流型、自凈時間。空調凈化系統(tǒng)中的關鍵部件/功能有：高效過濾器、風量/換氣次數、壓差、氣流流型、自凈時間。

3、風險評估

針對每一個系統(tǒng)部件或功能參數，使用失效模式影響分析（FEMA）的風險管理工具進行風險評估，并采取措施降低較高等級的風險。下面舉例：

注：2項和3項是針對具體設備部件/功能進行風險評估的，找出關鍵部件/功能以及風險，可放在每個設備的驗證方案內，以明確每個驗證對象的具體驗證項目，或者在驗證方案外單獨寫一份風險評估報告也行。

4、設計確認

4.1文件的準備

4.1.1URS

4.1.2招標文件中的技術章節(jié)（等同于URS，或者直接使用URS作為附件）

4.1.3投標文件中的技術章節(jié)（與招標文件中的技術章節(jié)響應）

4.1.4設計院詳細設計文件

4.1.5施工單位二次深化設計文件

4.1.6施工單位出具的施工說明文件

4.1.7計劃采用的各組件說明資料

4.2DQ實施

4.2.1在施工之前，設計與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標文件、URS以及GMP要求。DQ應該持續(xù)整個設計階段，從概念設計到開始采購施工，是一個動態(tài)過程。DQ的形式是多樣的不固定的，會議記錄、技術交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設計文件最終確定后總結一份DQ確認報告，一般包括以下內容：

（1）對URS的審核確認：針對設計院設計內容對URS提出的要求逐項核對確認；針對施工單位提供的施工方案對URS進行確認。

（2）對GMP要求的符合性確認：施工圖設計的關鍵參數是否符合GMP要求；施工圖設計是否可以降低人為差錯；施工圖設計是否可以防止藥品交叉污染。

5、安裝確認

目的：應當證明潔凈廠房與空調凈化系統(tǒng)的建造和安裝符合設計標準。

5.1文件檢查

5.1.1檢查內容：

5.1.1.1設計資料，包括設計院設計內容和施工單位的二次深化設計內容。

a.暖通設計總說明、暖通施工總說明；

b.工藝設備平面布局圖；

c.潔凈區(qū)照明燈具平面布局圖；

d.潔凈區(qū)給排水平面布局圖；

e.空調系統(tǒng)原理圖；